Bu sene Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, “COVİD-19 için etkili mRNA aşıları geliştirebilmemize olanak sağlayan nükleotit tabanlı modifikasyonları keşifleri dolayısıyla” Katalin Kariko ve Drew Weissman’a verildi. Bu yazıda öncelikle farklı aşı tiplerini tanıyacağız. Daha sonra da mRNA aşılarına odaklanıp 2023 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nün neden bu çalışmalara verildiğini ve önemini anlamaya çalışacağız.
İnsanlık, tarihi boyunca çeşit çeşit hastalıklarla mücadele etti ve aşı öncesi dönemde özellikle de ölümcül virüslere karşı çoğunlukla savunmasız kaldı. Fakat modern tıp ile beraber bu artık değişmek üzereydi. Virüslere karşı geliştirilmiş ilk aşılar, zayıflatılmış veya etkisiz hale getirilmiş (virüsler canlı olarak kabul edilmediğinden ölü yerine etkisiz hale getirilmiş ifadesi daha doğru kabul ediliyor.) virüslerin vücuda verilmesi yoluyla vücudun bu virüsleri tanıyıp bağışıklık geliştirmesini hedefliyordu. Bu aşılardan ilk geliştirileni de Rabies lyssavirus’ a (kuduz virüsü) karşı oldu. Peki geliştirilen bu ilk aşı hangi tür bir aşıydı?
Canlı, Zayıflatılmış Aşılar (Live, Attenuated Vaccines)
Zayıflatılmış aşıları üretmenin birkaç farklı yolu vardır. En yaygın yollardan bazılarında virüs bir dizi hücre kültürüne veya hayvan embriyosuna aktarılır. Civciv embriyolarını örnek alacak olursak Virüs bir seri farklı embriyolarda büyüdükçe civciv embriyosunda kendini replika etme yeteneği artarken insan hücrelerinde replika etme yeteneği azalır. Bu işlem 200 defaya kadar tekrarlandığında virüs artık insanlar için zararsız, zayıflatılmış hale gelir ve insanlarda aşılama için kullanıma uygun hale gelir. Bu virüs insanlara verildiğinde bağışıklık sistemi tarafından hala tanınır fakat insana zarar verecek kadar çoğalamaz. Böylece bağışıklık sistemi ileriki karşılaşmalar için hastalığa karşı daha dayanıklı olur. Zayıflatılmış virüs yöntemine yöneltilen bir endişe, virüsün insanlara zarar verebilecek şekilde mutasyona uğramasıdır. Mutasyonlar, virüsler kendilerini çoğalttıklarında ortaya çıkabilirler ve bu mutasyonlarda insanlara zarar verebilecek DNA iplikleri oluşabilir. Aşı virüsünün bölünme yeteneği sınırlı olduğundan bu durumun ortaya çıkması çok olası olmasa da aşı geliştirilirken olası mutasyonlar dikkate alınır.
Zayıflatılmış aşılara kızamık, rota virüsü, çiçek hastalığı, su çiçeği ve sarıhumma virüsü aşıları örnek verilebilir.
İnaktif Aşılar (Inactivated Vaccines)
Zayıflatılmış aşılara bir alternatif ise inaktif aşılardır. Bu aşılarda virüsler inaktif hale getirilir. Genelde bu işlem ısı veya formaldehit ve formalin (%37’lik formaldehit-su çözeltisi) kullanılarak yapılır. Böylece virüsün kendini eşleme yeteneği yok edilirken bağışıklık sistemi hala yekpare kalmış olan virüsü tanır ve bağışıklık reaksiyonu oluşturur.
Bu aşının avantajı virüslerin inaktif halde olmasından dolayı daha tehlikeli hale gelecek şekilde evrimleşip hastalıklara yol açamaması iken dezavantajları ise canlı aşılardan daha kısa süreli koruma sağlamalarıdır. Bundan dolayı daha uzun süreli bağışıklık sağlaayabilmek için genelde güçlendirici doza ihtiyaç duyarlar.
İnaktif aşılara hepatit A, grip, polyo ve kuduz aşısı örnek olarak verilebilir.
Toksoid Aşılar (Toxoid Vaccines)
Bazı bakteriyel hastalıklar direkt bakteriler tarafından değil, bakteri tarafından üretilen toksinlerden kaynaklanır. Buna günlük hayatımızdan verebileceğimiz örneklerden birisi tetanozdur. Tetanozda semptomlara Clostridium tetani bakterisi değil, onun ürettiği bir nörotoksin olan tetanospasmin yol açar. Bu tarz hastalıklarda aşı, toksinlerin inaktive edilmesi yoluyla elde edilir. Tıpkı inaktif aşılarda olduğu gibi burada da toksinleri inaktif hale getirmek için ısı veya formaldehit gibi kimyasallar kullanılabilir.
Toksoid aşılara tetanos ve difteri aşıları örnek olarak verilebilir.
Alt ünite aşısı ve Konjuge aşı (Subunit and Conjugate Vaccines)
İki aşı türünde de (alt ünite aşısısında ve konjuge aşıda) virüsün sadece kendisine karşı korunma oluşturulmak istenen kısımları bulunur ve böylece bağışıklık reaksiyonunun oluşması hedeflenir. Bu tür aşıları üretmek için virüsün belirli bir proteinini izole edilip bu kısmın kendisi vücuda antijen olarak tanıtılabilir.
Bir başka alt ünite aşısı tekniği genetik mühendisliği ile elde edilebilir. Bu yöntemde aşı proteinini kodlayan genler başka bir virüse veya hücre kültüründeki hücrelere enjekte edilir. Daha sonra virüs hücresi çoğaldığında veya kültürdeki hücreler metabolik faaliyetler gerçekleştirdiklerinde aşı proteini de üretilmiş olur. Sonuçta bağışıklık sistemi bu proteini tanıyıp koruma sağlayacaktır.
Konjuge aşılar bakterinin hücre zarfından elde edilen parçalar ile üretilir. Bu zarflar taşıyıcı proteinlere bağlıdır. Genelde bakterinin bir parçası yeterince güçlü bağışıklık tepkisi oluşturmaya yetmezken taşıyıcı proteinle beraber oluşturulan konjuge aşılar daha güçlü bağışıklık tepkisi yaratırlar.
Patojenlerin belirli bir parçasını kullanarak hazırlanan bu aşıların dezavantajları güçlendirici dozlara ihtiyaç duymaları iken, avantajlı tarafları ise ihtiyaç duyan herkese (bağışıklık sistemi güçlü veya zayıf fark etmeksizin) uygulanabilmesidir.
Viral vektör aşıları (Viral Vector Vaccines)
Bu yöntemde istenen korumanın hücrelere iletilmesi için başka bir virüsün modifiye edilmiş bir hali kullanılır. Influenza, vesicular stomatitis virus, measles virus ve adenovirus gibi birçok vektör virüs şimdiye kadar kullanıldı ve ayrıca COVID-19 aşısı için yapılan bazı klinik deneylerinde de adenovirüsler kullanıldı.
mRNA Aşıları (mRNA Vaccines)
Asıl konumuz olan mRNA aşılarında, aşı yoluyla vücudumuza viral bir protein sentezinde görev alan mRNA parçaları tanıtılır. Bu proteinler genelde virüsün dış çeperinde bulunan proteinler olur. Tanıtılan mRNA sayesinde bağışıklık sistemimiz bu viral proteini sentezleyebilir. Bu viral proteinler virüs kontrolünde olmadan üretildiğinde bizim için zararlı değildir. Daha sonra bağışıklık sistemimiz bu viral proteini yabancı olarak tanır, reaksiyon verir ve gerekli antikorları üretir. Antikorlar vücuttaki patojenleritanır, onların üzerine yapışır ve yok edilmeleri için onları işaretler. Antikorların bu görevlerinin yanı sıra bir diğer avantajı da üretildikten sonra vücutta kalmalarıdır. Bu sayede ileride tekrar aynı patojenle karşılaşıldığında hızlıca reaksiyon verirler. Böylece aşı hedefine ulaşmış olur.
mRNA aşılarının günümüzde faydasını COViD-19 a karşı geliştirilen aşılarda gördük. Covid için geliştirilen aşılarda yağ tabakasına sarılı şekilde verilen mRNA, virüsün mızrak (spike) proteinin kodunu taşır.
Neden mRNA Aşıları? Farkları ve Faydaları Nelerdir?
mRNA aşılarının geleneksel aşı yöntemlerinden( inaktif aşılar, zayıflatılmış aşılar, alt birim aşıları..) üstün yönlerinden ilki (belki de birçok insanın düşündüğünün aksine) güvenilirliğidir. mRNA’lar hastalık yapıcı olmadıklarından hastalık yapma veya vücutta mutasyona uğrama gibi tehlikeleri yoktur. Ek olarak, mRNA hücrelerin normal süreçleri tarafından parçalandığı için canlı hücrelerdeki yarı ömrü çeşitli modifikasyonlar ve iletim yolları ile düzenlenebilir. İkinci olarak tesir yetenekleri daha iyidir. Belirli modifikasyonlar mRNA’yı daha stabil ve aktarım yeteneği yüksek hale getirebilir. Böylece mRNA taşıyıcı molekül olarak formüle edildiğinde etkili bir şekilde in vivo(canlı) aktarım yapılabilir. Son olarak mRNA aşılarının hızlı, ucuz ve rahatça ölçeklendirilebilir olma potansiyeli büyük avantaj sağlar.
Kariko ve Weismann’ın Çalışmaları’nın Önemi
1980’lerde hücre kültürü kullanmadan efektif bir şekilde mRNA üretme yolları geliştirilmeye başlandı (in vitro transcription). Bu fikir biyolojideki birçok gelişmenin önünü açacak olsa da öncesinde aşılması gereken engeller vardı. in vitro transkripsiyonda transkript edilen mRNA dengesiz ve iletilmesi zor bir şekilde elde edildiğinden zorluklar çıkarıyordu. Bu mRNA’nın taşınması için sofistike bir taşıyıcı yağ sistemine ihtiyaç vardı. Ek olarak mRNA’lar bazı yangısal tepkilere de yol açıyordu. Bu sebeplerden ötürü mRNA teknolojisinin ilk girişimindeki heyecan ilk zamanlarda sınırlıydı.
Kariko ve Weissman dendritik hücreler ile ilgiliydi (dendritik hücreler bağışıklık izlenmesinde ve aşı tarafından tetiklenen bağışıklık reaksiyonlarının aktivasyonunda (?) çok önemli fonksiyonlara sahiptir). Kariko ve Weismann dendritik hücrelerin in vitro şekilde transkript edilmiş mRNA’yı yabancı madde olarak tanıdıklarını fark ettiler, bu mRNA’lar yabancı olarak görüldüklerinden onların vücuda verilmesi bağışıklık tepkimelerine yol açıyordu. Bunun üzerine Kariko ve Weissman; neden in vitro mRNA’ların yabancı şekilde tanınıp da memeli mRNA’larını tanınmadığını sordular ve bazı çok önemli özelliklerinin farklı tipteki mRNA’ları birbirinden ayırması gerektiğinin farkına vardılar.
Kariko ve Weissman in vitro mRNA ile memeli hücrelerindeki mRNA’ların farkına odaklandılar: memeli mRNA’ları kimyasal olarak büyük ölçüde motife edilmişken in vitro mRNA’lar modifiye edilmemişti. Bunun üzerine bu ikili, acaba bu kimyasal modifikasyonun eksikliği istenmeyen yangısal tepkimeler yaratıyor olabilir mi, sorusunu sordu. Bunu test etmek için, her biri kendine has şekilde modifiye edilmiş mRNA varyasyonları ürettiler ve bunları dendritik hücrelere ilettiler. Sonuçlar çok dikkat çekiciydi. mRNA’ya modifikasyonlar yapıldığında bağışıklık tepkisi neredeyse yok olmuştu. Bu deneyle birlikte hücrelerimizin farklı mRNA çeşitlerini nasıl tanıyıp tepki verdiğine dair paradigmamızı önemli ölçüde değiştirmişti. Kariko ve Weissman 2005’te yayınladıkları bu çalışmanın mRNA’nın tedavi için kullanılmasında ne kadar önemli olduğunun hemen farkına varmışlardı. Daha sonra 2008 ve 2010’da yaptıkları iki yayında modifiye edilmiş mRNA’ların fark edilir derecede bağışıklık tepkisini azalttığını ve bu mRNA’nın ürettiği proteinin salgısını arttırdığını gösterdiler. Böylece mRNA aşılarının önündeki kritik bir engeli kaldırmış oldular. Bu çalışmalarını kullanan diğer bilim insanları Zika veya MERS-CoV gibi virüslere karşı aşılar geliştirdiler. Çalışmalarının günümüze en yakın etkilerini de COVID-19 pandemisinde yaşadık. mRNA aşılarının önünden engelleri kaldırmaları sayesinde çok hızlı bir şekilde 13 milyardan fazla doz aşı üreterek milyonlarca hayat kurtardılar ve toplumumuz hızlıca eski haline dönebildi.
Yazar: Barış Yıldırım
Editör: Yankı Balaban
Kaynaklar:
1-The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023. (n.d.). NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2023/press-release/
2-What are mRNA vaccines and how do they work?: MedlinePlus Genetics(n.d.).https://medlineplus.gov/genetics/understanding/therapy/mrnavaccines/
3-Office of Infectious Disease and HIV/AIDS Policy (OIDP). (2022). Vaccine types. HHS.gov. https://www.hhs.gov/immunization/basics/types/index.html
4-Different types of vaccines. (n.d.). History of Vaccines. https://historyofvaccines.org/vaccines-101/what-do-vaccines-do/different-types-vaccines
5-Pardi, N., Hogan, M. J., Porter, F. W., & Weissman, D. (2018). MRNA vaccines — A new era in vaccinology. Nature Reviews Drug Discovery, 17(4), 261-279. https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243